伊人av无码av中文av狼人,国产精品 日韩精品 在线播放,亚洲精品片911,精品久久久久久亚洲综合,一区二区激情无码一起草,日本一区二区三级片,xxxx 日本18com

柴人杰教授課題組在GPR156維持聽(tīng)覺(jué)功能中的激活機(jī)制的研究中取得新進(jìn)展

發(fā)布者:吳志龍發(fā)布時(shí)間:2024-12-06瀏覽次數(shù):14

 2024125日,東南大學(xué)柴人杰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位在Nature Communications上在線發(fā)表題為“Molecular insights into the activation mechanism ofGPR156 in maintaining auditory function”的研究論文。在該項(xiàng)研究中,研究人員綜合利用多種技術(shù)揭示了聽(tīng)覺(jué)關(guān)鍵蛋白GPR156在維持聽(tīng)覺(jué)功能中持續(xù)激活的分子機(jī)制。柴人杰教授(東南大學(xué))、張巖教授(浙江大學(xué))、毛春友研究員(浙江大學(xué))和劉劍鋒教授(華中科技大學(xué))為本論文的共同通訊作者。柴人杰教授團(tuán)隊(duì)的博士生馬翔宇,浙江大學(xué)博士生陳禮楠,柴人杰教授團(tuán)隊(duì)的博士后廖夢(mèng)暉、博士后張李燕、碩士生郭佳敏和浙江大學(xué)助研席昆博士為本論文的共同第一作者。論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-54681-5。

 G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是最大的膜受體超家族,可以分為A、B1、B2、CF5大類,幾乎參與了所有的生理和病理過(guò)程,是目前多種疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。其中CGPCR中的GPR156在聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞中高度表達(dá)。有研究報(bào)道GPR156的失活會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的聽(tīng)力損傷,并且在人類家系中也發(fā)現(xiàn)GPR156的變異會(huì)導(dǎo)致隱性先天性聽(tīng)力損失。此外,有研究發(fā)現(xiàn)GPR156-Gαi信號(hào)通路指導(dǎo)小鼠耳蝸、小鼠前庭和斑馬魚(yú)側(cè)線耳石器官中機(jī)械感覺(jué)細(xì)胞毛細(xì)胞的定向,這些說(shuō)明GPR156對(duì)聽(tīng)覺(jué)功能的正常發(fā)揮具有重要作用。傳統(tǒng)CGPCR具有嚴(yán)格的二聚體的特征和能識(shí)別小分子配體的大胞外區(qū)域,然而,GPR156是極為特殊的一種,其序列上缺乏傳統(tǒng)的大胞外區(qū)域,因此其二聚體的結(jié)構(gòu)組成和激活機(jī)制可能不同于已知的其他C類受體。

圖:GPR156同源二聚體激活模式 

 本研究首先在體內(nèi)通過(guò)AAV技術(shù)對(duì)內(nèi)耳毛細(xì)胞中的GPR156進(jìn)行了敲降,從而證明了GPR156不僅在聽(tīng)力的建立中發(fā)揮作用,在聽(tīng)力成熟后也能夠持續(xù)激活以維持正常的聽(tīng)力功能。為了闡明GPR156持續(xù)發(fā)揮作用的分子基礎(chǔ),研究使用冷凍電鏡技術(shù)解析了載脂蛋白狀態(tài)和激活狀態(tài)的GPR156高分辨結(jié)構(gòu)。首先,通過(guò)結(jié)構(gòu)分析,研究發(fā)現(xiàn)GPR156僅通過(guò)ECL2和短N端形成較小的細(xì)胞外區(qū)域的新二聚體形式。之后,通過(guò)結(jié)合功能實(shí)驗(yàn),研究進(jìn)一步揭示了CGPCR新的激活機(jī)制。在G蛋白偶聯(lián)之前,GPR156采用對(duì)稱的二聚體狀態(tài),兩個(gè)亞基具有幾乎相同的構(gòu)象,并且具有相同的與G蛋白偶聯(lián)的能力,類似于處于黃燈的等待狀態(tài)。當(dāng)G蛋白偶聯(lián)開(kāi)始時(shí),二聚體界面處沒(méi)有發(fā)生重排,二聚體的TMD沒(méi)有明顯的旋轉(zhuǎn)或平移,這時(shí)推測(cè)靠近G蛋白的GPR156亞基的C端與G蛋白相互作用。當(dāng)G蛋白偶聯(lián)后,結(jié)合G蛋白的亞基的C端平行于二聚體的胞內(nèi)端;一方面,這有利于該亞基與G蛋白的結(jié)合,使其處于類似于綠燈的放行狀態(tài);另一方面,它占據(jù)了另一個(gè)亞基的TMD底部,阻礙了過(guò)量G蛋白結(jié)合引起的干擾,使其處于類似于紅燈的關(guān)閉狀態(tài)。這種機(jī)制可使GPR156下游G蛋白信號(hào)維持在穩(wěn)定的水平。該研究強(qiáng)調(diào)了GPR156在維持聽(tīng)覺(jué)功能中的作用,對(duì)我們進(jìn)一步理解CGPCR在結(jié)構(gòu)和功能上的多樣性具有重要意義。(生科院)