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Nat Struct Mol Biol|東南大學林承棋、羅卓娟團隊與合作者報道染色體非整倍體導致反復流產的遺傳基礎

發(fā)布者:吳志龍發(fā)布時間:2025-01-16瀏覽次數:17

染色體非整倍體與諸多人類疾病密切相關,其中胚胎染色體非整倍性是人類不孕、流產以及先天性出生缺陷的首要 “元兇,而這一問題主要根源在于卵母細胞。據研究表明,約 20% - 40% 的人類女性卵母細胞呈現非整倍體狀態(tài)。紡錘體在細胞分裂過程中對染色體分離起著至關重要的作用,而卵母細胞紡錘體容易受到多種因素的干擾。2025116日,東南大學生命科學與技術學院林承棋、羅卓娟教授團隊聯合多家研究機構在Nature Structural & Molecular Biology雜志上發(fā)表題為Maternal ELL3 loss-of-function leads to oocyte aneuploidy and early miscarriage的研究長文。該研究首次發(fā)現ELL3基因在反復流產患者中存在高頻突變;ELL3突變會誘發(fā)胚胎非整倍體、流產,為反復流產的產前分子篩查提供了至關重要的依據和靶點。

轉錄延伸因子 ELL3  RNA Pol II 延伸因子 ELL 家族的成員,在胚胎干細胞中,ELL3 與增強子結合,介導RNA Pol II在發(fā)育調節(jié)基因啟動子近端結合,調控干細胞譜系分化。20238月,林承棋、羅卓娟教授團隊首次報道了 LINE - 1  5’UTR 可作為增強子,受到 ELL3 調控,進而調節(jié)目標基因活性,促進早期胚胎全能性的建立(詳見《Nat Cell Biol 封面論文| 林承棋 / 羅卓娟團隊首次報道轉座子LINE - 1可作為增強子并調控胚胎干細胞全能性》)。在本研究中,該團隊揭示了ELL3獨立于其轉錄調控功能,在卵子成熟過程中發(fā)揮調控紡錘體組裝的非經典作用。

該研究通過對胚胎非整倍體反復自然流產的夫婦進行全外顯子組測序,鑒定出一系列 ELL3功能缺失突變體。免疫熒光染色結果顯示,ELL3定位于人與小鼠卵母細胞的紡錘體上。ELL3在人卵母細胞中的缺失會導致減數分裂紡錘體異常,大大增加卵母細胞及胚胎非整倍體發(fā)生率。在此基礎上,研究團隊構建了 Ell3卵母細胞特異性敲除小鼠模型。結果顯示,卵母細胞中的Ell3被敲除后,卵子與胚胎的非整倍體率顯著增加,伴隨著早期流產率的上升。同時,在未被早期流產的胚胎中,觀察到了包括心腦發(fā)育畸形及早期胚胎停育在內的多種不同程度的胚胎缺陷。

進一步的生化分析揭示,ELL3與驅動蛋白家族成員11KIF11)存在相互作用。KIF11作為一種關鍵動力蛋白,對于交聯反向平行微管及紡錘體的正確組裝至關重要。ELL3能夠顯著提升KIF11ATP利用率,從而調控卵母細胞紡錘體的組裝及染色體的準確分離。先前的研究已表明,多功能紡錘體組裝因子TPX2能與KIF11相互作用,促進KIF11定位至紡錘體微管上。然而,TPX2同時也扮演著KIF11運動活性的負調控因子的角色。該研究顯示ELL3TPX2在結合KIF11時存在競爭關系,這種競爭確保了KIF11的活性受到正確的調控。

    為了深入探究ELL3在減數分裂過程中對紡錘體組裝及染色體排列的調節(jié)作用,本研究采用長時間三維活細胞成像和定量分析框架(方法詳見:Xie P et al, Life Medicine 2024),對小鼠卵母細胞的減數分裂過程進行了實時成像觀察與分析。三維重構分析結果顯示,在ELL3缺失的情況下,卵母細胞無法形成正常的雙極橢球形紡錘體結構。通過對單個染色體運動軌跡的實時追蹤,發(fā)現ELL3缺失導致卵母細胞中染色體運動范圍及速度均顯著受限。此外,研究還發(fā)現,當ELL3TPX2同時缺失時,卵母細胞染色體的運動方向會發(fā)生嚴重紊亂,這一發(fā)現強調了ELL3TPX2協(xié)同調控KIF11,在確保紡錘體正確組裝以及維護染色體整倍性方面的重要作用。

綜上所述,該研究利用胚胎非整倍體反復自然流產的夫婦進行全外顯子組測序數據,鑒定出一系列 ELL3功能缺失突變體Ell3在卵母細胞中的缺失導致紡錘體結構的紊亂,以及卵子及胚胎非整倍體。Ell3母源性敲除小鼠亦表現出胚胎非整倍體、心腦發(fā)育缺陷及早期胚胎流產。在減數分裂期,ELL3定位于卵母細胞紡錘體。機制上,ELL3TPX2相互拮抗協(xié)同調節(jié)馬達蛋白KIF11的功能,促進紡錘體組裝?;罴毎旧w運動軌跡追蹤進一步顯示ELL3功能缺失可導致紡錘體組裝異常和染色體運動停滯,造成染色體分離異常。該研究揭示了胚胎非整倍性的潛在遺傳變異,并發(fā)現ELL3母源性功能喪失可導致胚胎非整倍性,為非整倍體流產的遺傳學診斷提供了新的理論依據和早期篩查靶點。

東南大學生命科學與技術學院博士生朱詩琪,生物科學與醫(yī)學工程學院謝芃研究員,生命科學與技術學院楊屹副教授,南京市婦幼保健院王艷博士,山東大學婦兒與生殖健康研究院博士生張傳鑫,浙江大學動物科學學院博士后張玉為該論文的共同第一作者。東南大學生命科學與技術學院林承棋教授與羅卓娟教授,南京市婦幼保健院胡平主任,浙江大學動物科學學院熊波教授,山東大學婦兒與生殖健康研究院吳克良教授,福建省婦幼保健院孫艷教授為該論文的共同通訊作者。東南大學生命科學與技術學院謝維教授,中國科學技術大學細胞動力學教育部重點實驗室姚雪彪教授,山東大學婦兒與生殖健康研究院陳子江院士、趙涵教授,南京市婦幼保健院許爭峰教授,福建省婦幼保健院曹華教授共同參與了本項研究。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和深圳市科技計劃等項目的資助。(生科院)

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